De initiële behandeling voor laaggradig sereus ovariumcarcinoom bestaat uit chirurgie gevolgd door chemotherapie en/of hormonale behandeling. In de meeste patiënten keert de ziekte echter terug waarna er nog beperkt effect gezien wordt van chemotherapie.
Avutometinib is een RAF/MEK inhibitor die zowel MEK alleen inhibeert, maar ook de compenserende reactivatie via RAF. Inhibitie van de MAPK pathway leidt echter tot een activatie van FAK. De combinatie van de FAK inhibitor Defactinib met Avutometinib blijkt in voorgaande studies een sterker effect te hebben.
Deze studie werd opgezet als een vierdelige, gerandomiseerde open-label trial. Na een eerste selectiefasem waarbij er gerandomiseerd werd (1:1) tussen Avutometinib 4.0mg monotherapie en Avutometinib 3.2mg + Defactinib 200mg, volgde er een expansiefase met dezelfde randomisatie. Uiteindelijk werd het regime van Avutometinib 3.2mg + Defactinib 200mg geselecteerd om mee verder te gaan. In het laatste deel van de studie werd echter ook een lagere dosis van Avutometinib (1.6mg) gecombineerd met Defactinib 200mg.
De analyse toont aan dat de combinatie van Avutometinib en Defactinib een sterker effect heeft zonder stijging van de toxiciteit. In de patiënten behandeld met de combinatie werd een hogere overall response rate gezien in patiënten met een KRAS mutatie dan in deze zonder (44% vs 17%). Een gelijkaardige trend wordt gezien in de progressievrije overleving met 22.0 versus 12.8 maanden in de populatie respectievelijk met en zonder een KRAS mutatie. Het verschil tussen beide groepen kan mogelijks verklaard worden doordat er in eerdere studies aangetoond werd dat de KRASwt patiënten een slechtere prognose hebben. Ondanks dit verschil vertoonden 82% van de patiënten een reductie in de grootte van de target letsels, onafhankelijk van de aanwezigheid van een KRAS mutatie of eerdere behandeling met een MEK inhibitor.
Het veiligheidsprofiel is tolereerbaar mits dosisonderbrekingen of dosisreducties. In de meeste patiënten kon de behandeling verder lopen tot ziekteprogressie. In deze studie werd de behandeling in ongeveer 10% van de patiënten stopgezet omwille van bijwerkingen. Dit is significant lager dan de 30% die eerder gerapporteerd werd met MEK inhibitors.
In deze populatie van vrouwen met een terugkerende LGSOC en beperkte behandelingsopties toont de combinatie van Avutometinib 3.2mg met Defactinib 200mg klinisch belangrijke effecten op de duur van de respons en de progressievrije overleving. Hiermee wordt het belang van deze combinatie als mogelijke nieuwe standaardbehandeling in deze populatie benadrukt.